В центре сюжета — коллектив медиков, чья задача — верно определить болезнь пациента и сохранить ему жизнь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, пользующийся тростью из-за поздно диагностированного мышечного инфаркта в правой ноге. Как специалист, Хаус — безусловный гений, однако он совершенно не стремится к душевному контакту с теми, кого лечит, и охотно избегает встреч с ними при малейшей возможности. Он постоянно борется с личной болью, а трость лишь усиливает впечатление от его резкой и язвительной манеры общения.
Порой его поступки кажутся почти лишёнными человечности, и одновременно он — блестящий врач, наделённый нестандартным мышлением и безукоризненной интуицией, что принесло ему огромное уважение. Будучи инфекционистом, он также выдающийся диагност, обожающий распутывать сложные медицинские головоломки, чтобы спасти чью-то жизнь. Если бы всё зависело только от него, Хаус лечил бы пациентов, не покидая своего кабинета.